02貧血

 (一)    血液像(Hemogram)：即CBC, plt, & D.C.

A.   MCV：依據MCV可將貧血形態分為三類：

1. Normocytic (80 fl < MCV < 100 fl)

2. Microcytic ( MCV < 80 fl)

3. Macrocytic (100 fl < MCV )

B.    MCHC (32~36%)：MCHC < 32 %即稱Hypochromic

C.    依據MCV, MCHC, MCH可分為：

	MCV(fl)	MCHC(g/dl)	MCH(pg)
Normal	83~96	32~36	28~34
Hypochromic	83~100	28~31	23~31
Microcytic	70~82	32~36	22~27
Hypochromic & Microcytic	50~79	24~31	11~29
Macrocytic	95~160	32~36	33~38

D.   Normal range：

1. RBC(10⁶/μl)：4.0~5.5  WBC(1/mm³)：4,500~11,000  PLT(10⁴/μl)：15~45

2. MCV(fl)：80~100   MCHC(g/dl)：32~36   MCH(pg)：27~31

3. Hb(g/dl)：14~16  Hct(%)：37~50   RDW：11.5~14.5

4. Lym, total：20-40%(34%)  Neutrophils(Band)：3%  Neutrophils(Seg)：55%

5. Neutrophils(Band + Seg)：40~75%  Eosin：1~3%  Baso：0~1%  Mono：3~7%

6. 如果PMN之band form > 10~12%或total PMN > 80%，則稱Left shift

7. Left shift：Bacterial infection, Toxemia, Hemorrhage

8. Right shift：Liver disease, Megaloblastic anemia, IDA

E.    網狀紅血球數(Ret)：反應骨髓紅血球之製造狀況，通常用%表示。在評估骨髓造血功能較有意義的參考值應是網狀紅血球之絕對值(absolute count)或網狀紅血球生成指數(Ret Production index, RPI or RI)。

Absolute Ret Count = Ret(%) x RBC(ul)

Corrected Ret     = [Ret(%) x Hct(%)] / 45

RPI = Corrected Ret(%) / (Maturation index)

Maturation index(MI, shift correction factor)：代表網狀紅血球在循環血液中停留的天數，其長短與Hct值有關。

  Hct = 45%,     MI = 1.0

  Hct = 35%,     MI = 1.5

  Hct = 25%,     MI = 2.0

  Hct = 15%,     MI = 2.5

RPI < 2.5% : 表示RBC製造不當

           ¬BM function有問題­原料有問題。

RPI ≧2.5 % : 表示過量的RBC破壞

(二)    基本生化學檢驗及血清學檢查：

A.   溶血症患者，其間接型膽紅素(indirect bilirubin:0.2~0.7 mg/dl)及LDH(100~ 190 U/L)均會增加。

1. 血管內溶血(intravascular hemolysis)者，LDH上升特別明顯，常高於1,000μ/dl，巨紅芽球性貧血(megaloblastic anemia)亦有明顯增加。

2. 血管外溶血者，LDH增加幅度不大。

B.   多發性骨髓瘤(multiple myeloma)常可見球蛋白(globulin)升高及ZTT增加現象但其alkaline phosphatase(ALP:20~70 U/L)則多為正常。

C.   若疑有溶血性貧血者，應進一步檢查Coombs’ test, L-E有關免疫學檢查，並應測血中haptoglobin值，後者在血管內溶血時明顯下降。

D.   造成全血球減少(Pancytopenia)的原因：

1. 再生不良性貧血。

2. 全血球減少伴骨髓細胞正常或增加：

(1)    骨髓增生異常症候群

(2)    脾功能亢進

(3)    維生素B12和葉酸缺乏

3. 陣發性睡眠性血紅素尿(PNH)。

4. 骨髓替代：

(1)       血液系統的惡性腫瘤

(2)       非血液系統的轉移性腫瘤

(3)       Storage cell disorders

(4)       骨石化病

(5)       骨髓纖維化

(三)    各種貧血

A.  小球性貧血(Microcytic Anemias)：

1.常見的原因：

(1)   缺鐵性貧血(Iron Deficiency Anemia, IDA)。

(2)   海洋性貧血(α-Thalassemia或β-Thalassemia)。

(3)   其他遺傳性血紅素異常症(Hemoglobinopathy)。

(4)   慢性疾病(Anemia of Chronic Diseases, ACD)─如慢性腎病、慢性感染、慢性發炎、腫瘤等。

(5)   鉛中毒(Lead poisoning)。

(6)   鐵粒芽紅血球性貧血(Sieroblastic Anemia)。

2.診斷表

		Serum iron	TIBC	% of iron saturation	Ferritin
缺鐵性貧血(IDA)		↓	↑	↓	↓
慢性貧血(ACD)		↓	↓	正常	↑
海洋性貧血		↑	正常	↑	正常or↑
Sideroblastic anemia		↑	正常	↑	正常or↑
正常參考值 (NTUH)	男性	50~180μg/dl	275~332 μg/dl	25~40 %	20~400 ng/ml
	女性	33~167μg/dl			10~200 ng/ml

TIBC(total iron binding capacity, 總鐵結合能)

% of iron saturation = serum iron/TIBC x 100%

 

3.診斷：

(1)   缺鐵性貧血(Iron Deficiency Anemia, IDA)

a.   MCV：< 80 fl, Hct減少至30%以下，有出現低色素性(Hypochromic; MCHC < 30 %)、小球性(microcytic; MCV < 80 fl)、ferritin減少，即可確定診斷。

b.   所需鐵劑量(mg) = (預期Hb正常值 – 病人目前Hb值) x 體重(kg) x 3

c.   Normocytic RBC à microcytic anemia : IDA

(2)   海洋性貧血(α-Thalassemia或β-Thalassemia)

a.   MCV及MCHC顯著偏低、RBC值升高、Hb及Hct值可能稍為偏低。

b.   α-Thalassemia和β-Thalassemia帶因者之區別，主要在於Hb A2的高低，一般α-Thalassemia帶因者的Hb A₂在正常範圍(<3.5%)，而β-Thalassemia帶因者則Hb A₂高於3.5 %。

c.   血紅素電泳及HbF, HbA₂定量，BCB(Hb H) test。

(3)   血液抹片

a.   若有很多target cells又有Poikilocytosis，應懷疑海洋性貧血或Hemoglobinopathy。

b.   若有明顯的basophilic stippling可能為鉛中毒，海洋性貧血或sideroblastic anemia。

B.  正常球性貧血(Normocytic Anemia)

1.診斷步驟：先區分為：

(1)   Ret增加(RPI≧3)：原因可能為失血或溶血。

(2)   Ret正常或減少(RPI≦2)：應檢查腎功能、肝功能、內分泌機能障礙症(甲狀腺機能低下、甲狀腺機能亢進症、Addison’s disease、Panhypopituitarism等)及其他慢性疾病和早期缺鐵性貧血。

2.骨髓之檢查：若找不到合理的貧血原因，或合併有白血球之減少、血小板減少或血液抹片上出現不成熟細胞者(Leuko-erythroblastic picture)，應進一步作骨髓檢查。

(1)再生不良性貧血(Aplastic Anemia, AA)

(2)骨髓形成異常症候群(Myelodysplastic Syndrome, MDS)

(3)骨髓浸潤性疾病：白血病、多發性骨髓瘤、骨髓纖維化及惡性腫瘤之骨髓侵犯

(4)   Masked megaloblastic anemia：即megaloblastic anemia合併iron deficiency anemia者

(5)   脾機能亢進症(Hypersplenism)

C.  大球性貧血(Macrocytic anemia)：

1.診斷步驟：

(1)   Ret增加：MCV變大是因為Ret數增加而起，Ret較成熟的紅血球大。此群貧血的原因可為失血或溶血、維生素B₁₂或葉酸欠缺症在治療後亦見。

(2)   Ret正常或減少：若無酒精成癮、肝臟疾病或甲狀腺機能低下之病史或病徵者，應作骨髓檢查，進一步分為：

a.     Megaloblastic marrow(巨紅芽球增殖性骨髓)：原因可能為維生素B₁₂或葉酸缺乏，亦可能由藥物引起及抗癌化學藥物治療後，罕見遺傳性疾病。

b. Non-megaloblastic marrow：原因可為肝臟疾病、酒精成癮、甲狀腺機能低下、MDS(骨髓形成異常症Myelo-Dysplastic syndrome)。

D.  各種常見的貧血：

1.缺鐵性貧血(Iron Deficiency Anemia, IDA)

(1)   as above

(2)   Early iron deficiencyàcheck serum ferritin之定量

(3)   鐵的吸收：in the proximal small intestine, close to the gastric outlet; gastric acidity is important

2.海洋性貧血(α-Thalassemia或β-Thalassemia)

(1)   as above

(2)   一般α-Thalassemia帶因者的Hb A₂在正常範圍(<3.5%)，而β-Thalassemia帶因者則Hb A₂高於3.5 %。

3.巨紅芽球性貧血(Megaloblastic Anemia)

(1)   葉酸之欠缺，可於幾個月內發生，其原因多由於吸收減少(特別見於酒精中毒)、營養不良、需要量增加(溶血性貧血及懷孕)及長期腹膜透析者，亦可由某些藥物引起。

(2)   Vit B₁₂欠缺症之發生緩慢，往往經過多年，其原因以缺乏胃之intrinsic factor (俗稱惡性貧血Pernicious Anemia：約80~90%病人血清中可以發現有Anti-Gastric parietal cell Ab)、胃之全切除、胰腺功能障礙、腸炎或寄生蟲症，亦見於小腸之大量切除後。

(3)   實驗室檢查特徵：

a.    CBC：MCV常大於120 fl。白血球數及血小板數偏低或減少。

b.    血液抹片：紅血球普遍大，且有卵圓形(ovalocytes)者。特見中性顆粒變大而細胞核分節增加現象，尤其出現macropolycyte(中性球≧20μ，核分節數≧6節者)為診斷有力之根據。

c.    Lab data：indirect Bilirubin增加、LDH增加(往往在800μ/dl以上)，表示有骨髓內溶血(intramedullary hemolysis)也是ineffective erythropoiesis之結果。測試血清中Vit B₁₂(200~900 pg/ml)或Folic acid則可確立診斷。

4.再生不良性貧血(Aplastic Anemia, AA)

(1)   定義：乃指骨髓受感染、藥物或其他物理、化學因素或不明原因的影響，減少各種成熟血球的製造及釋出，造成全血球減少而言。

(2)   原因：為後天性疾病，70 %原因不明(idiopathic)。約有20 %病例係由藥物、化學物或病毒感染(如EBV, CMV, hepatitis virus等)引起。在臺灣，證實由病毒感染引起者，非常罕見(< 5 %)。

(3)   實驗室檢查：

a.      典型者有全血球減少(pancytopenia)現象

b.     Reticulocyte：減少

c.      骨髓檢查：骨髓造血母細胞減少、脂肪增加

(4)   嚴重型Aplastic Anemia(SAA)診斷依據

a.  週邊血液：(以下三點至少有二點存在)

(a)    中性顆粒性白血球(PMN) < 500/μl

(b)    Platelet                < 20,000/μl

(c)    Corrected reticulocyte    < 1 %

b. 骨髓細胞緻密度total cellularity：(以下二點至少有一點存在)

(a)    極嚴重減少，緻密度    < 25 %

(b)    嚴重減少，緻密度      25~50 %但具有造血活性之細胞少於細胞總數30 %

(5)   治療：

a.      特殊治療：Steroid, ATG, BMT；Severe Aplastic Anemia於診斷後，愈早開始治療愈好，應乘早轉介專科醫療中心，實施骨髓移植(BMT)(Age < 55 y/o)，其治癒率可達60~70 %。若無HLA相符合之Sibling(兄弟姐妹) donors或無法實施BMT者，應考慮免疫抑制劑之治療，涵蓋Cyclosporin (CsA), Antithymocyte globulin (ATG)及高劑量類固醇之治療。含ATG之合併治療率亦高達60~70 %，惟其效果往往是短暫的，需反覆治療，亦需注意ATG使用後之Serum sickness併發症。

b.     輸血：輸注濃紅血球(Packed RBC, PRBC)，將Hb維持於7~8 gm%(g/dL)左右。直系親屬間之輸血亦應盡量避免，以防引起輸血後之GVHD (post-transfusion Graft-Versus-Host disease, 移植物抗宿主疾病)。

c.      感染症之處置：出血及感染為Severe Aplastic Anemia兩大致命原因

5.陣發性睡眠性血紅蛋白尿症(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH)

(1)   概述：是一種由於1個或幾個造血幹細胞經獲得性體細胞PIG-A基因（phosphotidyl inositol glycan complementation group A）突變造成的非惡性的克隆性疾病，PIG-A突變造成糖基磷脂醯肌醇（glycosyl phosphatidyl inositol，GPI）合成異常，導致由GPI錨接在細胞膜上的一組膜蛋白丟失，包括CD16、CD55、CD59等，臨床上主要表現為慢性血管內溶血，造血功能衰竭和反覆血栓形成。

(2)   發病機制：

a.    關於PNH的發病機制，Dacie提出的所謂PNH發病的雙重發病學說（dual pathogenesis theory，DPT）是被普遍認可和接受的假說。首先，造血幹細胞在一定條件下發生突變，產生GPI缺陷的PNH克隆；其次，由於某種因素（現多認為是免疫因素），發生造血功能損傷或造血功能衰竭，PNH克隆獲得增殖優勢，超過正常克隆。

b.   GPI接連的抗原多種，也造成對PNH細胞生物學行為解釋的複雜性，但兩個GPI錨蛋白-CD55、CD59，由於其對補體調節中的重要作用，始終在PNH發病機制、臨床表現、診斷和治療被密切關注。CD55是細胞膜上的C3轉化酶衰變加速因子（DAF），通過調節C3和C5補體蛋白轉化酶調控早期補體級聯反應。起初認為CD55在PNH的紅細胞溶血中有重要作用，並以此來解釋PNH的紅細胞對補體的敏感性。然而，單純CD55缺乏並不能導致溶血，這在先天性CD55缺乏症患者中得到了證實。CD59又被稱為膜反應性攻擊複合物抑製劑（MIRL），其可以阻止C9摻入C5b-8複合物中，而阻止膜攻擊單位形成，達到抑制補體終末攻擊反應的作用。1990年發現了1例先天性CD59缺乏症患者，其表現出眾多PNH的典型表現，如血管內溶血、血紅蛋白尿和靜脈血栓，因此，目前認為PNH的典型表現-血管內溶血和血栓是由於CD59缺乏所致。

(3)   臨床癥狀：典型的PNH以慢性血管內溶血，血紅蛋白尿，及含鐵血黃素尿為主要表現，但大多數患者常不典型，發病隱襲，病程遷延，病情輕重不一。發病高峰年齡在20～40歲之間，個別發生兒童或老年，男性顯著多於女性。國內總結203例PNH患者，首發癥狀為貧血佔56.7%，血紅蛋白尿僅佔12.8%，黃疸兼貧血佔5.9%。

(4)   診斷：近來陣發性睡眠性血紅蛋白尿症（PNH）診斷與治療均有一些進展，涉及到PNH的FLAER診斷、肺動脈高壓以及Eulizumab和化療治療PNH

a.    流式細胞術診斷：

(a)  流式細胞術是診斷PNH的金標準，可以對PNH血細胞進行定量分析。基本原理是抗原抗體反應。最常用的是抗CD55及CD59抗體，加入流式細胞儀后可以與細胞表面CD55及CD59特異性的結合。而未被CD55、CD59結合的細胞即為PNH細胞。通過顯色分析可以確定CD55^-、CD59^-的細胞數量。

(b)  隨著研究的不斷深入，人們已經注意到了傳統的流式細胞術對於PNH克隆檢測的局限性。MDS、細胞發育不全或炎症反應等都有可能導致膜蛋白的缺失，如CD14、CD16、CD55、CD59等不表達，這時若還是採用傳統的流式細胞術就會出現誤診的可能性。而FLAER白細胞分析法就避免了此種情況的發生。

(c)  FLAER能特異地與細胞膜上的GPI蛋白結合，在膜上形成孔洞而使細胞溶破。由於缺失GPI蛋白是PNH細胞的專有特性，可以用此法把PNH細胞和正常細胞區分開來，從而為PNH診斷提供一種簡便的方法。最近有文獻報道，以FLAER為基礎對粒細胞和單核細胞進行多參數分析能夠檢測到較小的PNH克隆，這種方法可以提高檢測的陽性率。主要原理是利用PNH的粒細胞和單核細胞缺乏CD45、CD33、CD14。在流式細胞儀中加入相應的抗體后，正常細胞可以與之結合，而PNH粒細胞和中性細胞由於缺乏相應抗原而不能與之結合，最後通過顯色分析確定PNH粒細胞和中性粒細胞的數量。在此項研究中收集了536例患者，將FLAER對白細胞的分析和CD59對紅細胞的分析進行了比較。結果發現採用FLAER分析法，有63例患者檢測到了PNH克隆，檢出率11.8%，並且克隆數都較大，不受溶血和輸血的影響；而傳統的CD59分析法只有33例患者被檢測出有PNH克隆，檢出率6.2%，檢測出的克隆數都較小，很容易受到溶血和輸血的影響。因此，FLAER對白細胞的分析能夠更可靠的反應PNH克隆的數量。此篇文獻還建議，對於疑似PNH患者的初篩應選擇FLAER分析法，CD59對紅細胞的分析應該在檢測到有PNH粒細胞和單核細胞克隆的基礎上再進行。這種做法既可靠又經濟。有少數PNH患者只有粒細胞表達異常，對於此種情況來說只能採用白細胞分析法才能檢測到PNH克隆，若此時採用紅細胞分析法只能導致錯誤的診斷。許多文獻已經報道了血栓事件的發生可能與PNH白細胞克隆數有關，PNH粒細胞大於50%，血栓形成的風險增加，此時應採取預防性抗凝治療。所以可以這樣理解，以FLAER為基礎的多參數分析法對白細胞檢出率的高敏感性能夠指導治療。

(d)  再障患者隨著病情的發展也可以檢測出PNH克隆，FLAER白細胞分析法的高敏感性對於監測AA患者病情的變化有著總要意義，可以較早的了解疾病所處階段，以調整治療方案。有文獻報道，再障患者檢測到PNH克隆後會影響到免疫抑制治療的效果。免疫抑製劑治療PNH+再障的6個月療效、5年無失敗生存率明顯好於PNH-再障患者。對於PNH患者異基因骨髓或幹細胞移植術后微小殘留病灶的檢測，FLAER白細胞分析法的意義更大。

b.   肺動脈高壓：

(a)  肺動脈高壓是溶血性貧血的常見併發症，主要機理可能為血管內溶血釋放遊離血紅蛋白入血，遊離的血紅蛋白與NO的結合能力要比氧氣高百倍，使得血液中NO的含量下降；或者是溶血使得血管內皮功能紊亂，內皮合成的一類重要的舒血管物質就是NO,內皮功能紊亂使NO的化學合成減少。

(b)  PNH患者NO的消耗增加、合成減少使血液中NO的量進一步降低，而NO在體內可以參與動脈血壓的調解，當血壓升高時，內皮細胞合成並釋放NO,NO能夠使阻力血管擴張，故血壓下降。另外，NO還可以介導某些舒血管效應。基於NO的種種舒血管效應PNH患者出現血壓增高、肺動脈壓力增高就不足為奇。Anita Hill等對有溶血性PNH患者做了超聲心動圖來評估肺動脈高壓的狀況。標準為：在靜息狀態下三尖瓣反流（TRV）≥2.5m/s。20例被評估患者中14例（70%）有PH。12例（60%）輕中度PH，2例（10%）重度PH（均值TRV 3.7±0.2m/s）。這些患者的NO清除率都很高。32例患者血漿NO清除量為34.6±8.3ug，而9例正常個體NO清除量為2.2±0.6ug（P<0.0001）。雖然此項研究並沒有給出患者肺動脈壓力的直接數據，但是已經很好的證明了血管內溶血與血管阻力密切相關。以前有文獻報道將PNH患者PH的狀況用TRV和血BNP(brain natriuretic peptide)水平衡量。血BNP和 NT-proBNP(N-terminal pro-brain natriuretic peptide)升高往往預示右心功能衰竭及冠脈疾病。

(5)   治療：

a.    常規治療主要是控制溶血發作，如右旋糖酐、碳酸氫鈉、腎上腺皮質激素等免疫抑製劑，以及雄激素刺激血細胞生成。長期血紅蛋白尿可導致缺鐵。鐵劑可使活性氧產生，PNH細胞對氧化損傷很敏感，易誘發血紅蛋白尿。肯定缺鐵后應從小劑量開始治療，為常規劑量的1/3～1/10，仍有反應者應停用。輸血除能提高血紅蛋白，維持組織需氧，尚能抑制紅細胞生成，間接減少補體敏感的紅細胞。近來，PNH治療主要有以下進展：

b.   聯合化療：對於難治、複發的PNH患者還可以進行聯合化療。有文獻報道，予8例難治及複發的PNH患者化療方法，其中3例應用DA方案：柔紅霉素40mg靜滴，第1、2天，20mg靜滴，第3天，阿糖胞苷100mg/d靜滴，共5天。5例使用HA方案：高三尖杉酯鹼2-3mg/d靜滴，共5天；阿糖胞苷100mg/d靜滴，共5天。同時給予基礎及支持治療。結果發現8例例患者化療均有效。治療后所有患者腎上腺糖皮質激素的用量較化療前減少66%-100%，中位數75%；化療前用量為(62.9±19.1)mg/d，化療后(10.6±3.O)mg/d(P<0.01)，2例已經脫離激素治療。7例患者化療前重度貧血，1例中度貧血，血紅蛋白濃度為(52.8±13.6)g/L，化療后2例進步，6例明顯進步，血紅蛋白濃度為(85.5±17.1)g/L(P<0.01)。8例患者中除1例從未輸過血外，6例患者化療后完全脫離輸血；另1例輸血間期延長。提示DA或HA方案化療能夠有效地減少PNH克隆負荷，控制溶血，改善血常規，而且大大減少了激素的用量，無嚴重、致命的不良反應。

c.    抗凝治療：靜脈血栓是PNH最重要的併發症，主要在腔靜脈和顱靜脈，約50%的歐美PNH患者發生過靜脈血栓，且約1/3由於血栓致死。東方人較西方人更易罹患再生障礙貧血，PNH患者也以PNH/AA綜合征表現多，溶血和血栓的表現要少些。PNH患者易形成血栓確切原因未知，但目前已知道GPI缺乏的血小板較正常血小板更易被補體激活。由於一次靜脈血栓發生就可以對PNH患者的預后產生極大影響，已有建議在PNH患者中常規抗凝治療。回顧性研究分析表明，華法令能顯著降低血栓的形成，建議中性粒細胞中PNH克隆超過50%，血小板大於10萬/dL，無其他華法令禁忌症者考慮使用。關於抗血小板藥物，如阿司匹林的應用尚無研究報道。

d.   總之，流式細胞技術在PNH的診斷中發揮著重要作用，只採用抗CD55和CD59抗體對紅系和粒系檢測的方法相對已較成熟，但對於那些只有粒系表達障礙的患者此種檢驗方法就存在局限性。FLAER為基礎的多參數分析彌補了這一不足，但目前還沒有統一診斷標準。在治療上主要是Eulizumab所引起的不良反應，常見的有頭痛、背痛、乏力、上呼吸道感染、單純性皰疹、便秘等。應用Eulizumab的病人會出現腦膜炎球菌感染，因此在開始治療前2周要注射腦膜炎球菌疫苗。此外，在臨床應用過程中尚存在限制因素包括：①藥物相關因素：Eculizumab可顯著減少血管內溶血，但並不能治癒PNH，患者一旦應用Eculizumab，則需每兩周輸注一次直到患者去世或PNH自發消失(極少發生)，若中斷治療，患者隨即出現溶血性PNH臨床癥狀及其併發症；輸注次數頻繁，輸注計劃嚴格，長期應用不良反應不可預知和價格昂貴等。至於其對PH的影響，由於病例數有限，Eulizumab是否真的能夠逆轉PH還需要大量的臨床數據來證實

(6)   Eculizumab

a.    PNH是種溶血性貧血，其病因緣自於造血幹細胞PIG-A基因的突變造成可抑制補體活化的CD59無法連結在紅血球表面，產生補體所調控的血管內溶血反應，病患會有嚴重的貧血、倦怠、血管栓塞及血尿等素現影響生活品質。

b.   Eculizumab是一種單株抗體，其作用標的為補體因子C5，Eculizumab避免C5被切割為C5a及C5b並藉此阻斷其下游反應達到抑制溶血的目的。

c.    Eculizumab可以有效抑制血管內溶血反應，然而有此病患仍有稍高於正常值的LDH、total bilirubin及稍低的hepatoglobin，顯示仍有少量進行中的溶血反應存在。

d.   在PNH患者的紅血球除了缺乏CD59外也缺乏CD55，而CD55的作用在於抑制C5的上游C3分解為活化狀態，缺乏CD55使得C3易沉積在紅血球表面。結合在紅血球上的C3所引發的調理素作用(Opsonization)導致血管外溶血而非傳統的補體路徑使得紅血球在網狀上皮系統上被破壞造成血管外溶血反應。但C3的增加並非在所有使用Eculizumab的患者都可以發現到。